艾莉森·维拉斯奎兹讨厌针头。她从小就不喜欢打针，而且随着年龄的增长，她的焦虑感也越来越强。“在十几岁和二十出头的时候，这种焦虑感真的爆发了，”她说。“这变成了一种完全的恐惧症。” 她一看到针头被带进检查室就会恐慌；不止一次晕倒。维拉斯奎兹说，有一次预约前她服用了抗焦虑药物，但仍然在房间里跑来跑去，无法抑制地尖叫，“就像个小孩子一样；当时我已经22岁了。” 在那次事件之后，现在是34岁，在南加州担任财务规划师的维拉斯奎兹彻底放弃了针头。“不打疫苗，不做血液检查。在我20多岁的时候，这些对我来说都是不可能的，”她说。
后来新冠出现了。“最终到了一个点，这件事不仅仅关乎我个人，” 维拉斯奎兹说。“为了更大的公共卫生和我们全球社区的安全而不去做这件事，感觉太自私了。” 因此，她在2021年接种了 SARS-CoV-2 病毒疫苗，尽管她不得不坐在丈夫的腿上，让他抱着她的胳膊。“那场面太壮观了。可怜的CVS工作人员……他还问我，‘你确定你想这样做吗？’” 她非常确定。“我非常支持疫苗。我是个理性的人。我理解[接种]疫苗的必要性，”她坚持说。但即使是今天，她仍然在每次注射时挣扎。
然而，如果她未来所有的疫苗接种都可以通过鼻腔喷雾剂来实现，那么这些挣扎就会结束。“哦，我的天哪，太棒了！” 维拉斯奎兹说。
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这种美好的愿望似乎正在实现。通过鼻腔给药的疫苗目前正在针对多种疾病进行测试。在美国，早期的临床试验显示出了成功。其中两种疫苗在通过鼻腔吸入给药的人群中产生了针对导致新冠病毒的多种免疫系统反应；今年早些时候，它们的制造商从拜登-哈里斯政府的新冠医疗倡议“下一代项目”(Project NextGen)获得了近 2000 万美元的资金。研究人员乐观地认为，最早在 2027 年，美国就可以准备好通过鼻腔喷雾剂接种新冠疫苗。尽管最近的努力主要集中在针对 SARS-CoV-2 的疫苗接种上，但鼻腔疫苗也可以保护我们免受流感、呼吸道合胞病毒 (RSV) 等疾病的侵害。
过去曾推出过一些鼻腔疫苗，但它们一直受到问题的困扰。流感疫苗 FluMist 因其有效性存在争议而未普及，另一种疫苗在几十年前因某些人出现严重的副作用而从市场上撤下。在中国和印度，新冠鼻腔疫苗已获得批准，因为这些国家在大流行期间优先开发鼻腔疫苗，而美国和其他富裕国家则选择坚持手臂注射。但是，新一批疫苗利用了能够产生更强免疫反应且比过去使用的制剂更安全的技术。
事实上，免疫学家表示，这些鼻腔喷雾剂——或通过口腔吸入的喷雾——可以比手臂注射提供更快、更强的针对呼吸道病毒的保护。这是因为新疫苗激活了免疫系统的一个分支，该分支已经进化出对空气传播的病菌产生强大而快速的反应。“它可能更有可能真正阻止感染的建立，” 安大略省麦克马斯特大学的传染病研究员 Fiona Smaill 说。这种疫苗接种也可能有助于减少大流行暴露出的疫苗获取方面存在的巨大不平等现象。与目前的注射剂相比，这些制剂应该更便宜，也更容易运输到贫困地区。
但是，鼻腔疫苗仍然面临技术障碍，例如如何最好地将它们输送到体内。与注射疫苗（科学家仅通过血液测试即可测量其免疫反应）不同，检测始于鼻细胞的免疫力更具挑战性。但是，从事该领域研究的研究人员一致认为，尽管存在障碍，鼻腔制剂是疫苗发展的下一步。
通过皮肤注射到手臂肌肉中的传统疫苗可提供出色的抗病毒保护。它们诱导免疫细胞产生广泛循环的抗体——特殊的蛋白质，可以识别病毒或其他入侵病原体上的特定结构特征，附着在它们身上并标记它们以进行破坏。其他免疫细胞保留了该病原体的“记忆”，以备将来再次相遇。
肌肉注射疫苗擅长阻止疾病传播，但它们不能阻止初始感染。鼻腔喷雾剂在这方面做得更好。这是因为喷雾剂直接瞄准了许多病毒首次进入人体的部位：鼻子和覆盖鼻子的组织，称为粘膜。
粘膜构成了我们身体的大部分内表面，从鼻子、嘴巴和喉咙向下延伸，通过呼吸道到达肺部，通过胃肠道到达肛门，再进入泌尿生殖道。Smaill 说，粘膜是我们身体遇到绝大多数病原体威胁的地方，无论是流感、新冠，还是攻击肠道的细菌感染。这种坚韧的三层组织专门用于抵抗入侵者，它具有厚厚的粘液分泌物——黏液——以及一群驻留的免疫细胞，随时准备攻击。“粘膜真的是抵抗我们接触到的任何感染的第一道防线，” Smaill 说。
“我们预计，接种鼻腔疫苗的人群中，突破性感染的病例会减少。”
——Michael Egan，Castlevax
粘膜免疫不仅使免疫系统为发生感染的部位做好战斗准备，而且还提供三种不同的保护——至少比注射多一种。鼻腔疫苗和注射疫苗都会动员免疫信使细胞，这些细胞收集入侵者的蛋白质并将它们展示在自身表面。这些细胞前往淋巴结，在那里，它们向 B 细胞和 T 细胞展示它们捕获的战利品，B 细胞和 T 细胞是免疫系统另一部分（称为适应性免疫）的成员。反过来，B 细胞产生抗体，这些抗体是靶向外来蛋白质并标记其所有者（入侵的微生物）以进行破坏的分子。杀伤性 T 细胞直接攻击受感染的细胞，消除它们以及内部的微生物。这提供了广泛的保护，但这需要时间，在此期间病毒会继续复制和传播。
这就是为什么第二种保护（仅由粘膜组织提供）如此重要的原因。粘膜包含先天免疫系统的细胞，先天免疫系统是人体的“第一反应者”。其中一些细胞，称为巨噬细胞，将入侵的微生物识别为异物并将它们吞噬掉。它们还会引发炎症——发出警报以募集更多免疫细胞。
这种局部反应的另一部分称为组织驻留免疫。这些细胞不必检测病原体的明显迹象并长途跋涉到达受感染的组织。它们更像是部署在敌后发生小冲突地区的特种部队，而不是等待所谓的骑兵到来。这种局部反应可能非常有效。然而，它的激活众所周知地难以证明，因此，从历史上看，疫苗制造商很难证明他们已经达到了目标。但事实证明，一种称为 IgA 的抗体是粘膜免疫的良好指标，因为 IgA 倾向于在粘膜中而不是在身体的其他部位占优势。在 Codagenix 生产的鼻腔新冠疫苗 CoviLiv 的早期试验中，约一半的参与者在接受两剂疫苗后的几周内产生了可检测到的 IgA 反应。该试验还表明该疫苗是安全的，并为下一代项目提供了资金，用于更大规模的疫苗有效性试验。
吸入式疫苗可能提供又一层保护，称为训练性先天免疫。这种反应有点神秘：尽管免疫学家知道它存在，并且似乎也是由肌肉注射产生的，但他们无法完全解释它的工作原理。与训练性先天免疫相关的免疫细胞似乎具有类似记忆的反应，对随后的感染反应迅速。他们还发现它们可以对与预期疫苗目标完全无关的病原体做出反应。Smaill 及其同事发现，当他们用吸入式结核病疫苗免疫小鼠，然后用肺炎球菌挑战它们时，小鼠受到了保护。在儿童中，有一些证据表明，手臂上的结核病疫苗会对其他疾病产生这种广泛的反应。
耶鲁大学的免疫学家 Akiko Iwasaki 正在致力于开发新冠鼻腔疫苗，除了更好、更快、更局部的保护之外，她还看到了鼻腔免疫的两个主要潜在益处。首先，在鼻子中攻击病毒可以通过减少人们呼出的病毒量来阻止疾病传播给他人。其次，Iwasaki 说，喷雾剂可能会限制感染深入体内的程度，因此“我们相信它也将预防长新冠”。这种使人衰弱的感染后疾病，有时以根深蒂固的病毒颗粒迹象为标志，会导致人们出现极度疲劳、慢性疼痛、各种认知困难和其他症状。
制造一种新疫苗很困难，无论你如何给药。它需要引发足以抵抗未来入侵的免疫反应，但又不能过于强烈，以至于该反应的组成部分（如炎症和发烧）会损害宿主。
鼻腔内膜设置了自己的屏障——字面意义上的物理屏障。由于鼻粘膜暴露于空气中如此多的刺激物，从宠物毛发到花粉，鼻子具有多重防御线来抵抗入侵的病原体。鼻毛、粘液和称为纤毛的结构（扫过鼻腔表面）都旨在捕获微小的异物，防止它们深入体内——这包括微小的疫苗滴剂。
许多微小的外来颗粒——通常是无害的——仍然可以穿过这些防御。因此，鼻子已经发展出一种方法，可以降低对无害物体的反应性。这种降低的反应性称为免疫耐受，它可能是鼻腔疫苗成功开发的最大障碍。当外来颗粒出现在血液中（一个表面上无菌的空间）时，免疫细胞会立即将它们识别为入侵者。但是粘膜表面不断受到病原体和无害物质的轰击。免疫系统使用耐受性——由专门细胞执行的一系列复杂决策——来确定一种物质是否有害。“这非常重要，因为我们不能让我们的肺或胃肠道总是对它们遇到的无害外来实体做出反应，”耶鲁大学传染病研究员 Benjamin Goldman-Israelow 说。例如，肺部炎症会使呼吸困难；在肠道中，它会阻止水和营养物质的吸收。
Jen Christiansen；来源：Florian Krammer，西奈山伊坎医学院和奥地利维也纳医科大学（顾问）
这些屏障可能会阻碍鼻腔流感疫苗的有效性，这种疫苗已经存在一段时间了，在美国称为 FluMist，在欧洲称为 Fluenz。圣路易斯华盛顿大学的传染病科学家 Michael Diamond 说，这种疫苗接种是安全的，但它面临与注射流感疫苗类似的问题：它在抵御新的季节性流感病毒株方面不是很有效。这可能是因为流感病毒株非常常见，而且人们在成年时经常被感染。他们的免疫系统已经准备好识别和摧毁熟悉的流感颗粒。FluMist 由活流感病毒制成，因此免疫细胞可能会将疫苗视为入侵者，并在它在鼻腔中出现后立即将其摧毁，而没有机会发挥任何作用。这种预先存在的免疫力在儿童中并不是什么大问题，儿童不太可能多次感染流感。鼻腔流感疫苗在欧洲常规用于儿童接种。
在其他疫苗中，研究人员经常使用佐剂，即吸引免疫细胞注意力的特殊物质，以增强反应。一些鼻腔疫苗使用佐剂来克服耐受性，但在鼻腔中，佐剂可能会带来独特的危险。至少在一个案例中，鼻腔佐剂导致了灾难性的后果。瑞士在 2000-2001 季节许可使用的一种鼻内流感疫苗，使用了从大肠杆菌细菌中分离出的毒素作为佐剂，以引发对灭活病毒的反应。试验期间没有报告严重的副作用，但疫苗发布后，瑞士官员发现贝尔氏麻痹症（一种导致面部肌肉无力或瘫痪的疾病，通常导致面部下垂或毁容）病例令人担忧地增加。苏黎世大学的研究人员估计，含佐剂的流感疫苗使患贝尔氏麻痹症的风险增加了约 20 倍，该疫苗因此被停用。“我们需要谨慎使用来自已知病原体的佐剂，” 北爱尔兰贝尔法斯特女王大学的药物制剂科学家 Vicky Kett 说。
为了绕过鼻子带来的挑战，一些研究人员正在探索通过口腔吸入的疫苗。Smaill 正在研究其中一种。她和她的麦克马斯特大学的同事将他们的新冠疫苗雾化成细雾，通过雾化器输送，疫苗由此迅速到达肺部。小鼠实验显示出有希望的结果，在接种疫苗后建立了粘膜免疫。
另一种疫苗策略是使用无害病毒来携带病毒基因或蛋白质。纽约市西奈山伊坎医学院的研究人员选择了一种禽类病原体，即新城疫病毒 (NDV)。“它天然是一种呼吸道病原体，”因此它会感染鼻细胞，CastleVax 的首席执行官兼首席科学官 Michael Egan 说，CastleVax 是一家为开发新冠 NDV 疫苗而成立的公司。一项小型早期临床试验表明，CastleVax 疫苗是安全的，并且在人体内引起了强大的免疫反应。“这些结果非常有希望，” Egan 说。接种疫苗的人也产生了抗体，表明是多层粘膜免疫，而不仅仅是手臂注射的适应性免疫。
在那次试验之后，CastleVax 项目获得了下一代项目资助，一项针对 10,000 人的试验结果预计将在 2026 年公布。其中一半人将接受信使 RNA (mRNA) 注射，一半人将获得新的 NDV 鼻腔喷雾剂。数据应显示，与 mRNA 注射剂相比，新的鼻腔疫苗是否能在预防感染方面做得更好。Egan 寄予厚望。“我们预计，由于接种鼻腔疫苗的人具有粘膜免疫反应，因此突破性感染的病例会少得多，”他说。
Florian Krammer 是西奈山疫苗研究人员之一，他改造了 NDV 颗粒，使其显示 SARS-CoV-2 中非常突出的刺突蛋白的稳定版本。“最终你会得到一个被刺突蛋白覆盖的颗粒，”他说。血液中的刺突蛋白可以引发免疫反应。但 NDV 疫苗还有另一种作用方式。病毒颗粒也可以进入细胞，在那里它可以复制多次，导致病毒颗粒从细胞中释放出来，从而引发另一次免疫反应。然而，在进入人体试验之前，研究人员必须完成临床试验，以确定新城疫病毒确实无害，因为鼻子靠近中枢神经系统——它有连接到嗅球（大脑的一部分）的神经元。这些试验证实，它在这种用途中是安全的。
鼻腔喷雾剂直接瞄准大多数病毒首次进入人体的部位：鼻子。
这种谨慎是印度批准的新冠鼻腔疫苗尚未被美国或其他国家采用的原因之一。这种名为 iNCOVACC 的疫苗接种，使用一种无害的猿猴腺病毒将刺突蛋白带入气道。这项研究起源于 Diamond 和他在华盛顿大学的一些同事在大流行开始时的实验室，当时他们对啮齿动物和非人灵长类动物进行了配方测试。“临床前数据非常出色，” Diamond 说。大约在他和他的同事在 2020 年在Cell杂志上发表初步动物实验结果时，印度的 Bharat Biotech 从该大学获得了该创意的许可。在 2023 年印度进行的 3 期临床试验中，与注射剂相比，鼻腔疫苗产生了更优越的全身免疫力。
Diamond 说，美国制药公司没有采用这种方法，因为“他们想使用已知的东西”，例如 mRNA 疫苗，这些疫苗在 2020 年的临床试验中已经证明了自身的价值。随着大流行蔓延，在已经有成熟可靠的手臂注射途径可用且有效的情况下，人们对开发鼻腔疫苗技术以刺激粘膜免疫的兴趣不大。但是现在，四年后，生物技术公司 Ocugen 正在开发一种使用类似于 iNCOVACC 技术的吸入式疫苗，以在美国获得批准。吸入式和鼻腔式疫苗都将作为下一代项目的一部分进行临床试验。这些新疫苗使用的是基于病毒的经典疫苗方法，而不是使用新的、基于 mRNA 的技术。mRNA 制剂是专门为肌肉注射开发的，必须进行重大修改。
正在开发 CoviLiv 的 Codagenix 公司通过使活 SARS-CoV-2 病毒失效，避免了对新病毒载体或佐剂的需求。为了使其安全，科学家们设计了一种具有 283 个突变的病毒版本，这些突变改变了病毒的遗传密码，使其难以复制和损害身体。如果没有所有这些基因改变，病毒可能会恢复成危险的、致病的形式。但 Johanna Kaufmann 说，由于有数百个关键突变，“从统计学上讲，这基本上不可能恢复为人群中的活病毒，” 她在今年早些时候离开 Codagenix 加入另一家公司之前，曾帮助开发该疫苗。
由于地球上大多数人现在都已经接触过 SARS-CoV-2——就像他们经常接触流感一样——一些鼻腔疫苗被设计为增强剂，用于增强正在减弱的预先存在的免疫反应。例如，耶鲁大学的研究人员 Iwasaki 和 Goldman-Israelow 正在动物身上研究一种被称为“启动和增强”(prime and spike) 的策略。
这个想法是首先进行疫苗注射——“启动”，刺激适应性免疫——然后在几周后用鼻腔喷雾“增强”系统，注入更多病毒蛋白质，从而产生粘膜免疫。在 2022 年发表在Science杂志上的一项研究中，Iwasaki 和她的同事报告说，他们用辉瑞和 BioNTech 开发的 mRNA 疫苗（与我们许多人接种的疫苗相同）启动了啮齿动物。两周后，一些小鼠接受了鼻内喷雾，其中含有含有 SARS-CoV-2 刺突蛋白片段的盐水。由于这些动物从注射中获得了一些预先存在的免疫力，研究人员没有添加任何佐剂来增强鼻腔喷雾的效果。两周后，研究人员在接受这种治疗的小鼠中检测到比仅接受注射的小鼠更强的粘膜免疫迹象。
Iwasaki 说，“我们不仅可以建立组织驻留记忆 T 细胞”来抵抗鼻子中的病毒，而且启动和增强方法还在粘膜层中产生那些强效的 IgA 抗体。“这更有优势，因为我们可以防止病毒永远感染宿主，”她指出。该研究表明，由于总体病毒载量较低，这种方法也可能减少将疾病传播给他人的机会。仓鼠实验表明，接种疫苗的动物脱落的病毒较少，并且它们不太可能从感染的、未接种疫苗的同笼伙伴那里感染新冠。
尽管大多数新疫苗策略都针对新冠，但针对其他疾病的鼻腔疫苗已经在计划中。前 Codagenix 公司的 Kaufmann 说，该公司目前正在进行针对流感和 RSV 的鼻腔疫苗的临床试验。CastleVax 的 Egan 说，“我们计划解决其他病原体”，例如 RSV 和人偏肺病毒，后者是儿童呼吸道疾病的另一个主要原因。
不需要注射的疫苗可以清除全球疫苗获取的许多障碍。“我们在新冠疫情中看到，疫苗没有公平性，” Smaill 说。许多低收入国家的人从未接种过疫苗；在疫苗首次亮相四年后，他们仍然没有接种。
在某种程度上，这种不公平是由于疫苗交付成本高昂造成的，这种疫苗需要从富裕国家的生产设施长途跋涉并保持冷冻状态。一些正在开发的鼻腔喷雾剂不需要深度冷藏，因此它们可能更容易储存和运输。而且，鼻腔喷雾剂或吸入式喷雾剂比注射剂更容易给药。不需要卫生专业人员，因此人们可以在家中将它们喷入鼻子或嘴巴。
出于这些原因，无针给药对世界卫生组织很重要。世界卫生组织 (WHO) 正在其“团结试验疫苗计划”中使用 Codagenix 鼻腔喷雾剂，以提高疫苗公平性。作为这项工作的一部分，CoviLiv 喷雾剂目前正在全球范围内进行 3 期临床试验。“世卫组织仍然对在其热衷的地区进行初步疫苗接种试验感兴趣——这表明仍然存在差距，” Kaufmann 说。CoviLiv 是与世界最大的疫苗生产商（按剂量计算）印度血清研究所共同开发的。该合作伙伴关系使 CoviLiv 能够以团结试验所需的高产量进行生产。
具有 NDV 载体的 CastleVax 疫苗提供了另一层公平性，因为许多低收入和中等收入国家已经存在生产该疫苗所需的设施。“很酷的是，NDV 是一种鸡病毒，因此它在受精卵中生长得非常好——这正是用于制造流感疫苗的系统，” Krammer 说。例如，对于在泰国进行的临床试验，“我们只是将种子病毒运给他们，然后他们生产了疫苗并进行了临床试验，”他说。世界各地的许多国家都有类似的设施，因此他们将不需要依赖位于较富裕地区的制药公司。
即使是高收入国家也面临疫苗接种障碍，尽管这些障碍可能更多是个人因素而非系统性因素。对很多人来说，针头本身就是问题。像维拉斯奎兹那样的极端恐惧症并不常见，但许多人对针头有一种普遍的恐惧，这使得疫苗接种对他们来说压力很大，甚至是不可能的。安大略省圭尔夫大学的心理学家 C. Meghan McMurtry 说，对于大约十分之一的人来说，与针头相关的恐惧或疼痛是疫苗接种的障碍。针头恐惧症“存在于大多数幼儿和大约一半的青少年中。20% 到 30% 的成年人有某种程度的恐惧。” 对儿童研究的回顾表明，“对疼痛和针头恐惧的担忧是疫苗接种的障碍，在普通人群中约占 8%，在疫苗犹豫人群中约占 18%，” McMurtry 补充道。
Kett 说，有些人即使不害怕针头，也对注射疫苗持谨慎态度；他们认为注射具有侵入性，即使针头本身不会困扰他们。“我们希望通过鼻腔途径给药的东西不太可能遇到其中一些问题，” Kett 说。
然而，在美国，喷雾剂和吸入剂只有在获得食品和药物管理局 (Food and Drug Administration) 的批准后才能上市，食品和药物管理局要求提供明确的疾病保护证据。正如 Diamond 指出的那样，此类证据的标准对于注射剂而言已经很完善，疫苗制造商可以遵循规则手册：法规指出了特定的抗体以及通过简单的血液测试测量它们的具体方法。但是对于鼻腔疫苗，Iwasaki 说，“我们没有收集鼻粘液或测量抗体滴度的标准方法。所有这些实际问题尚未解决。”
Iwasaki 还对美国疾病控制和预防中心 (U.S. Centers for Disease Control and Prevention) 的一项限制感到沮丧，该限制阻止研究人员在开发新型鼻腔喷雾剂的基础研究中使用现有的新冠疫苗。该规则是从 2020 年沿用下来的，当时新冠注射剂刚刚开发出来，供应短缺；人们必须等到符合条件（基于年龄和既往疾病等因素）才能接种疫苗。“当时这样做是有道理的，但那些担忧已经过时了；现在情况不同了，” Iwasaki 说。“现在我们有过剩的疫苗被扔掉，但我们甚至无法获得废物，即过期的疫苗。”
今天，科学家们希望将鼻腔制剂的有效性与已经使用的注射剂进行对比。“这些比较对于说服 FDA 相信这是一种值得追求的疫苗非常重要，” Iwasaki 说。但是，这项限制阻碍了她公司 Xanadu 的研究，减缓了工作进度。（CDC 未回复置评请求。）
尽管存在官僚和科学障碍，但目前正在进行临床试验的鼻腔疫苗数量之多，还是鼓励了 Iwasaki 和其他追求无针途径的科学家。他们说，似乎只是时间问题，疫苗接种就会像鼻腔喷雾一样简单。
维拉斯奎兹本人迫不及待地希望那一天到来。最终迫使她正视自己对针头恐惧的环境（全球大流行、为人父母的前景以及怀孕期间的无数次血液检查）远远超出了她个人能承受的范围。如果不是这些原因，她可能仍然会避免打针。“所以，如果有了无针疫苗——我愿意接种医生希望我接种的每一种疫苗，永远都愿意。这对我来说将是一个彻底的改变。”